Comenzó su carrera de actuación interpretando a Rocky Blue en la serie original de Disney Channel, Shake It Up (2010-2013). En 2013, participó en la decimosexta temporada del concurso Dancing with the Stars. De 2015 a 2018, produjo e interpretó el rol de KC Cooper en la comedia de situación de Disney Channel, K.C. Undercover. En el año 2019, se convirtió en la protagonista de la serie de HBO, Euphoria, interpretando a Rue, una joven adicta a las drogas, papel por el que ganó el premio Primetime Emmy a la mejor actriz en una serie dramática en 2020, lo que la convirtió en la actriz más joven en ganar el Emmy.​ Sus papeles cinematográficos incluyen a Anne Wheeler en la película de drama musical The Greatest Showman, Michelle «MJ» Jones en la Trilogía de películas de Spider-Man del Universo cinematográfico de Marvel, Meechee en la comedia musical animada por computadora Smallfoot (2018), Marie en el drama romántico, Malcolm & Marie (2021), Lola Bunny en la comedia deportiva híbrida de acción en vivo y animación Space Jam: A New Legacy (2021) y Chani en la ciencia ficción épica, Dune (2021).

Por otro lado, comenzó su carrera en la música grabando canciones de forma independiente y lanzando los sencillos «Swag It Out» y «Watch Me» en 2011, esta última en colaboración con Bella Thorne. Firmó con Hollywood Records en 2012 y más tarde lanzó su primer sencillo, «Replay», que alcanzó el número 40 en la lista de los Billboard Hot 100 en Estados Unidos.[cita requerida] Su álbum homónimo (2013) debutó en el número 51 de la lista Billboard 200.[cita requerida] El mayor éxito comercial de Zendaya en la música, llegó con su colaboración con Zac Efron, «Rewrite the Stars», de la banda sonora de The Greatest Showman en 2018. El sencillo alcanzó el top 20 de varias listas de discos y ha recibido certificaciones de ventas multiplatino a nivel mundial.

Zendaya se reunirá con el cineasta Jon Watts para un papel principal en Spider-Man: No Way Home, que se estrenará en diciembre de 2021. En septiembre de 2020, se anunció que Zendaya había sido elegida como la líder de The Ronettes, Ronnie Spector en una película biográfica, adaptado de las memorias de Spector Be My Baby.

Desde 2017, Zendaya ha estado asociada para producir y protagonizar A White Lie, como Anita Hemmings, una mujer afroamericana que era descendiente de esclavos y europeos, y pasó como blanca para asistir a Vassar College en la década de 1890. En 2018, fue elegida para el thriller policial Finest Kind de Brian Helgeland.