Conocido por haber sido nominado a los Premios Óscar por interpretar a Jerry Lundegaard en Fargo (1996), película de los hermanos Coen. Su carrera en el cine ha sido construida basándose en sus trabajos en películas de cine independiente, aunque también ha aparecido en películas comerciales. Macy ha descrito su estilo en pantalla como "un tipo estereotípico de clase media, WASP y luterano".​ Ha ganado dos Premios Emmy y cuatro Premios del Sindicato de Actores; también ha sido nominado en trece ocasiones al Emmy, en once al Sindicato de Actores y en cinco al Globo de Oro.

Después de vivir algún tiempo en Los Ángeles, California, Macy se mudó a Nueva York en 1980. En Nueva York consiguió papeles en más de cincuenta obras de Broadway y off-Broadway. Uno de sus primeros papeles en el cine fue una tortuga llamada Sócrates en el telefilme The Boy Who Loved Trolls (1984), apareciendo en los créditos como W.H. Macy. También trabajó en películas de David Mamet como House of Games, Things Change, Homicide, Oleanna (interpretando el mismo papel que en la obra del mismo nombre), Wag the Dog, State and Main y Spartan. Entre 1994 y 1998, Macy interpretó el papel secundario del Dr. David Morgenstern en el drama médico ER, volviendo a interpretarlo para la temporada final de la serie.

Uno de los papeles más famosos de Macy es el que interpretó en Fargo (1996), por el cual fue nominado al Oscar y lo ayudó a catapultar su carrera, aunque a menudo sus personajes serían encasillados como preocupados y nerviosos.​ Tras Fargo Macy trabajaría en películas como Benny & Joon, Above Suspicion, Mr. Holland's Opus, Ghosts of Mississippi, Air Force One, Boogie Nights, Pleasantville, Twenty Bucks, la versión Psycho (Psicosis) de Gus Van Sant, Happy, Texas, Mystery Men, Magnolia, Parque Jurásico III, Focus, Panic, Welcome to Collinwood, Seabiscuit, The Cooler y Sahara.