Es conocido por sus actuaciones en películas como Reservoir Dogs, Four Rooms, La leyenda del pianista en el océano, Rob Roy, The Incredible Hulk, Pulp Fiction, Planet of the Apes, The Hateful Eight y por su papel protagonista como el Dr. Cal Lightman en la serie televisiva Lie to Me. Debutó como director con el filme, The War Zone.

Hizo su debut a los veintiún años haciendo el papel de un skinhead racista en el telefilme Made in Britain. Sus primeros papeles tanto en televisión como en el cine estuvieron relacionados con tipos duros, como por ejemplo en Made in Britain y Meantime. En 1984 se produjo su paso a la gran pantalla con la cinta La venganza. Un año más tarde participó en el musical Return to Waterloo (1985), donde fue dirigido por el líder del grupo The Kinks, Ray Davies.

También formó parte del reparto de los filmes Vincent y Theo (1990), donde Roth actuó como el pintor holandés Vincent van Gogh, y Rosencrantz y Guildenstern han muerto (1990). Más tarde fue seleccionado para interpretar a Mr. Orange en Reservoir Dogs (1992) y a un ladrón en Pulp Fiction (1994).

Roth debutó como director de cine en el año 1999 con el filme, The War Zone, la cual obtuvo muy buenas críticas y diversos galardones cinematográficos.

Su primera nominación al Óscar la obtuvo con la película Rob Roy (1995).