Entre sus obras notables se destaca el rol de Jung en la comedia de situación Kim's Convenience, de la cadena CBC Television. Interpreta el personaje Shang-Chi del Universo cinematográfico de Marvel, en la película Shang-Chi y la leyenda de los Diez Anillos y se convirtió en el primer asiático en liderar un filme de Marvel.

Recibió nominaciones a los ACTRA Awards y Canadian Screen Awards por su trabajo en la serie Blood & Water.

Durante la Comic-Con de San Diego de 2019, fue confirmada su participación para interpretar a Shang-Chi en la película Shang-Chi and the Legend of the Ten Rings del Universo cinematográfico de Marvel, la cual sería la primera en tener a un actor de origen asiático en ser el personaje principal.​ Lui previamente había hecho la petición del papel vía Twitter en diciembre de 2018 cuando la película fue revelada para estar en desarrollo.​ Antes de la elección para Shang-Chi, Simu expresó su deseo de personificar entre Fuego Solar y Namor.

Aparte de su trabajo en pantalla, Liu también se desenvuelve como escritor y director de cine. Participó en la escritura para Blood and Water y ayudó en la historia de la serie en escribir un episodio de la segunda temporada. Además redactó para la revista Maclean's en diciembre de 2017 detallando sus experiencias de su crianza en una familia inmigrante.​ Como productor cinematográfico, Liu ha escrito, dirigido y producido cortometrajes los cuales han sido proyectados en festivales en Estados Unidos y Canadá. Su más reciente cortometraje Meeting Mommy, escrito y producido con Tina Jung, fue lanzado en febrero de 2018 en el canal de YouTube Wong Fu Productions. La película alcanzó más de doscientos cincuenta mil visitas en la primera semana.

Actualmente está desarrollando proyectos de larga duración bajo la productora 4:12 Entertainment.