Es más conocido por su papel de Kirk Gleason en la serie de televisión Gilmore Girls. También es conocido por interpretar el personaje de Kraglin en las películas del Universo Cinematográfico Marvel Guardianes de la Galaxia, Guardianes de la Galaxia Vol. 2 y en Avengers: Infinity War.

Es el hermano del director y productor James Gunn, del actor y escritor Matt Gunn, del actor, productor y escritor Brian Gunn y primo del guionista y productor Mark Gunn.

En el año 2014 interpretó a uno de los personajes por lo que es más conocido, Kraglin, en Guardianes de la Galaxia, película del Universo Cinematográfico de Marvel escrita y dirigida por su hermano James Gunn. Ese mismo año hizo una importante aparición en la serie Bones, interpretando al Dr. Howard Fitchen. También se estrenó en el 2014 la película The Hive, donde Sean Gunn interpretó al Doctor Baker.

En el año 2016 vuelve a participar en un proyecto ligado con su hermano, esta vez fue The Belko Experiment, película escrita y producida por James Gunn. Ese mismo año interpretó a Ted en la película Ordinary World y participó en un capítulo de la serie Superstore. Cerro el año interpretando de nuevo a su más famoso personaje, Kirk Gleason, en la serie web Gilmore Girls: A Year in the Life, la cual es una secuela de la serie Gilmore Girls.

En 2017 regresa con su personaje de Kraglin en Guardianes de la Galaxia Vol. 2 y al año siguiente lo vuelve a interpretar en Avengers: Infinity War.