Conocido por interpretar a Ron Weasley en la serie de películas de Harry Potter. Obtuvo dicho papel a los once años, después de haber participado anteriormente solo en obras de teatro escolares y grupos de teatro locales.​ Protagonizó, junto a Daniel Radcliffe y Emma Watson, las ocho películas de la serie cinematográfica.

Realizó su primera aparición fuera de Harry Potter en el largometraje Thunderpants dirigido por Pete Hewitt y estrenado el 24 de mayo de 2002. Protagonizó la comedia dramática Driving Lessons, estrenada el 8 de septiembre de 2006, donde compartió reparto con Julie Walters, actriz que encarnó a Molly Weasley —madre del personaje de Grint— en la saga de películas de Harry Potter, y Cherrybomb (2009), una cinta de bajo presupuesto de lanzamiento limitado. Además coprotagonizó la comedia Wild Target, junto a Bill Nighy y Emily Blunt. Su primer proyecto luego del final de la saga Harry Potter ocurrió en 2012, con la cinta antibélica Into the White.

En 2013 protagonizó la obra de teatro Mojo, del dramaturgo Jez Butterworth, en el Harold Pinter Theatre de Londres. Al año siguiente debutó en Broadway, con la obra It's Only a Play, en el teatro Gerald Schoenfeld, junto a F. Murray Abraham y Megan Mullally, entre otros.

En 2000 comenzaron las audiciones para Harry Potter y la piedra filosofal,11​ la adaptación cinematográfica de la novela homónima escrita por J. K. Rowling en 1997. Luego de ver un anuncio de dichas audiciones en el noticiario infantil Newsround, Grint envió un video donde rapeaba sobre lo mucho que quería interpretar al personaje Ron Weasley. Su intento fue exitoso, ya que el clip fue elegido por los responsables del casting, quienes llamaron al actor para conocerlo en persona.​ El 21 de agosto, Daniel Radcliffe, Emma Watson y Grint fueron seleccionados para interpretar a Harry Potter, Hermione Granger y Ron Weasley, respectivamente. Harry Potter y la piedra filosofal (2001) fue dirigida por Chris Columbus y recibió en su mayoría críticas positivas, recaudó casi 975 millones de dólares en la taquilla mundial y obtuvo tres nominaciones a los Premios Óscar. Grint, por su parte, fue galardonado con el Premio Satellite al nuevo talento excepcional. Al año siguiente repitió su papel en la segunda entrega, titulada Harry Potter y la cámara secreta, nuevamente dirigida por Columbus.

El 31 de mayo de 2004 se estrenó Harry Potter y el prisionero de Azkaban, dirigida por Alfonso Cuarón. En una ocasión, el cineasta mexicano les pidió a los tres protagonistas redactar un ensayo describiendo cómo era su personaje; mientras que Daniel Radcliffe escribió una página y Emma Watson dieciséis, Grint no lo entregó. Más tarde, el actor comentó que no entregar su composición le ayudó a trabajar la personalidad de su personaje. Un año después, Grint volvió a interpretar a Ron Weasley para la cuarta película de la saga, Harry Potter y el cáliz de fuego. Esta vez, el encargado de la dirección del largometraje fue Mike Newell. Esta adaptación, a diferencia de las anteriores entregas, exploró elementos románticos e incluyó más humor.​ En una entrevista para el sitio web IGN, tanto Grint como sus dos compañeros señalaron al humor de la película como una de las razones del éxito de la misma. El cáliz de fuego destacó la maduración de los personajes principales y mostró una trama más oscura y compleja.