Es conocido por interpretar a Poe Dameron en la serie de películas de Star Wars y sus papeles principales en Inside Llewyn Davis (2013), por la que recibió una nominación al Globo de Oro, El año más violento (2014) y Ex Machina (2015).

Isaac coprotagonizó junto a Jessica Chastain la película de J. C. Chandor El año más violento (2014), sustituyendo al actor Javier Bardem. En 2015, Isaac interpretó a Nathan en la película de ciencia ficción Ex Machina.16​ Fue miembro del reparto de Star Wars: Episode VII - The Force Awakens, estrenada en diciembre de 2015.​ El primer tráiler de la película, estrenado el 28 de noviembre de 2014, reveló que su personaje es un piloto de un Ala-X, cuyo nombre, Poe Dameron, fue anunciado dos semanas después.

El 24 de noviembre de 2014 se anunció que interpretaría al villano de los X-Men, Apocalipsis en la próxima película X-Men: Apocalipsis, que fue estrenada el 27 de mayo de 2016.​

En 2018 produjo y protagonizó Operation Finale, una película histórica sobre el secuestro y juicio del criminal de guerra alemán Adolf Eichmann, ocurrido en Buenos Aires, Argentina, en 1960. Fue dirigida por Chris Weitz y coprotagonizada por Ben Kingsley, Lior Raz, Mélanie Laurent, Nick Kroll, y Joe Alwyn. La película, distribuida por MGM y Netflix fue rodada en distintos escenarios argentinos como Buenos Aires y Bariloche.