Hizo su debut en el mundo de la televisión con la exitosa miniserie La hija de Mistral, protagonizada por Stacy Keach y Lee Remick. Poco después, sus trabajos como modelo en varias revistas captaron la atención del cantante Prince que la convirtió en su musa particular y le ofreció el papel protagonista de su primer film como director, Under the Cherry Moon, donde interpretaba a una joven rica y mimada que era seducida por la excentricidad del famoso cantante. La película fue un total fiasco tanto crítico como comercial y obtuvo ocho nominaciones a los Premios Razzie o anti-Óscar, incluyendo una doble nominación para Scott Thomas como peor actriz secundaria y peor nueva estrella (finalmente la película ganaría cinco de estos galardones, incluyendo peor película y director).

Scott Thomas consiguió recuperarse rápidamente de tan desastroso debut refugiándose en varias producciones televisivas francesas, hasta que consiguió un papel en Agent Trouble, thriller protagonizado por Catherine Deneuve, que le abrió las puertas a protagonizar sus primeros papeles serios. En 1988 se convirtió en la fría, ambiciosa y adúltera Brenda Last, capaz de llevar a su marido (James Wilby) al destierro más absoluto en la inmortal obra de Evelyn Waugh, Un puñado de polvo, y codeándose con actores de la talla de Judi Dench, Alec Guinness o Anjelica Huston. Ese mismo año también protagonizó un duelo actoral junto a Anthony Hopkins en la producción televisiva de El décimo hombre, donde ella interpretaba al vengativo personaje surgido de la pluma de Graham Greene.

Desde 1989 hasta 1992 Scott Thomas protagonizó un buen puñado de producciones que no tuvieron la repercusión esperada, siendo solo recordada actualmente la televisiva La vida secreta de Ian Fleming, descafeinada biografía del famoso creador de James Bond.

Durante 1995 interpretó varios papeles secundarios de calidad en Ricardo III, Secreto de confesión, Misión: Imposible y Ángeles e insectos, y en 1996 consiguió imponerse a Demi Moore (a la que Miramax quería a toda costa) y hacerse con el papel protagonista de El paciente inglés después de que Anthony Minghella luchara por mantenerla en la película. Katharine Clifton es todo un homenaje a las actrices del Hollywood clásico, un reto superado con matrícula de honor donde funde la frialdad de Greta Garbo, la sensualidad de Marlene Dietrich y los huesos de Carole Lombard para crear a una de las heroínas románticas más famosas de nuestro tiempo. La película obtuvo nueve premios Óscar.

Tras ser nominada para todos los premios importantes de la temporada de 1996, incluyendo el Premio Óscar (que no ganó), Scott Thomas se sumó a los repartos de El hombre que susurraba a los caballos, dirigida y protagonizada por Robert Redford, y Caprichos del destino de Sydney Pollack, con Harrison Ford, ambos dramas románticos con desigual fortuna en la taquilla.

En el año 2000 Scott Thomas volvería a reunirse con Anthony Minghella en el homenaje a Samuel Becket, Play, un cortometraje protagonizado también por Alan Rickman y Juliet Stevenson. Ese mismo año se reuniría con Sean Penn en El misterio de la villa, film policíaco bastante tedioso, que pasó sin pena ni gloria. En 2001 formaría parte del elenco de la comedia de suspense Gosford Park, dirigida por Robert Altman, donde volvería a interpretar a una mujer adinerada, elegante y fría como el hielo, que ya se puede considerar su marca de fábrica como actriz.