Famoso por papeles cinematográficos como el de Éomer en la trilogía de El Señor de los Anillos, Pathfinder, el doctor Leonard McCoy en Star Trek o el juez Dredd en la película británica Dredd 3D (2012), así como otros papeles televisivos como el de Julio César en la serie Xena: la princesa guerrera y el de Billy Butcher en la serie de superhéroes de Amazon The Boys.

Antes de sus apariciones televisivas, intervino en algunos papeles teatrales en su ciudad. Su primera aparición en televisión fue en un episodio de la serie neozelandesa Shark in the Park, en la que interpretó a un curioso yonqui heroinómano en este drama policíaco. Intervino en un episodio, en 1990. Lucy Lawless (Xena) formaba parte del reparto. En 1992 apareció en la serie dramática Homeward Bound, interpretando a Tim Johnstone. El mismo año consiguió su primer papel cinematográfico, Chunuk Bair, un drama bélico ambientado en 1915, donde interpretaba a uno de los soldados neozelandeses que tomaron una colina turca durante la Primera Guerra Mundial.

En 2009 fue el doctor Leonard Bones McCoy en Star Trek, la superproducción de J. J. Abrams. En 2010 ha interpretado a Earl Pike, un traficante de armas, en Black Water Transit. Esta película está basada en la famosa novela de su mismo nombre y se está ultimando su estreno. También formó parte del reparto del remake de And Soon the Darkness, estrenada a finales de 2010.

Karl Urban tuvo papeles importantes en 2011. Fue coprotagonista en Red, con Bruce Willis y Morgan Freeman, e interpretó a Black Hat, el enemigo de Priest. Volvió a interpretar a Leonard McCoy en Star Trek: en la oscuridad. Actualmente interpreta al policía John Kennex en la serie de televisión Almost Human.

Urban se encuentra trabajando actualmente en la serie televisiva deThe Boys la cual es una adaptación del cómic del mismo nombre creado por Garth Ennis y Darick Robertson, Urban interpreta a Butcher,un hombre que busca exponer a los héroes y demostrar que no son tan buenos como aparentan. Urban actúa junto a Jack Quaid, Anthony Starr, Karen Fukuhara, Tomer Capon . La serie actualmente cuenta con 2 temporadas y ya se está trabajando en la tercera.