Es conocido por sus papeles en películas como August Rush, Velvet Goldmine, Misión imposible 3, Bend It Like Beckham, Match Point, la serie Los Tudor, en la cual interpretó a Enrique VIII, por su rol como Elvis Presley en la miniserie biográfica para televisión Elvis. Este papel le valió un premio como Mejor Actor de miniserie o telefilme en los premios Globo de Oro de 2006. También participó en la aclamada serie "Vikingos" en la cuarta temporada.

En Los Tudor, la serie de televisión, tiene el papel de Enrique VIII de Inglaterra. En 2007 interpretó a Louis Connelly en August Rush película que cuenta la historia de un carismático joven guitarrista irlandés (Jonathan Rhys Myer) y una sobreprotegida violonchelista (Keri Russell), quienes comparten un encuentro romántico una mágica noche en Nueva York, pero el azar los separa. De su breve encuentro nace August (Freddie Highmore), un niño que, por un destino fatal, va a parar a un orfanato, donde pasa una dura infancia. Con sólo once años, se gana la vida como músico callejero, bajo la tutela del misterioso Wizard (Robin Williams) que trata de explotarlo. Evan posee un talento musical excepcional, e intentará hacer uso de él para poder reencontrarse con sus padres.

En 2008 protagonizó The Children of Huang Shi una película basada en una historia real que narra la historia de un periodista de guerra, George Hogg, que es salvado en el último segundo antes de morir. Para recuperarse será enviado a un orfanato que no le gustará nada, pero que al final terminará enamorándose de él y cuidando los niños del mismo como si fueran hijos suyos. La película cuenta con la actuación de Radha Mitchell, Chow Yun-Fat y Michelle Yeoh.

En 2012, Jonathan Rhys-Meyers fue estrella en Belle du Seigneur (una adaptación de la película en idioma inglés de la novela de Albert Cohen) donde encarnó a Solal. La película se estrenará en Rusia el 29 de noviembre y en Francia en 2013. En julio del 2012 se anunció que Rhys-Meyers interpretaría al vampiro más famoso de la historia, Drácula, en una serie de 10 episodios lanzada por la cadena NBC. En agosto del mismo año se confirmó que Jonathan interpretaría el papel de Valentine Morgenstern en la adaptación cinematográfica de la primera entrega del best-seller Cazadores de sombras: Ciudad de hueso escrito por Cassandra Clare. La filmación comenzó en 2012 en Toronto y posteriormente en Nueva York y se prevé que llegará a cines de todo el mundo el 22 y 23 de agosto de 2013.

En mayo de 2013 se rumoreó que Jonathan Rhys Meyers estaba en conversaciones para la próxima ópera espacial Star Wars: el despertar de la Fuerza, que se estrenó en 2015. Pero más tarde Jonathan no se relacionó con la producción.

En 2013 participó en Another me, un film de Isabel Coixet que cuenta con las actuaciones de Sophie Turner, Leonor Watling, Claire Forlani, Rhys Ifans, Gregg Sulkin y Geraldine Chaplin. La película nos narra la historia de Fay (Turner), una adolescente cuya perfecta vida da un giro al verse perseguida por una chica idéntica a ella que trata de usurpar su identidad.