Messner es probablemente más conocido por su trabajo en las películas Tears of the Sun , The Whole Ten Yards y Hostage , y en la serie de televisión Guiding Light (en colaboración con su amigo Frank Grillo y un joven Hayden Panettiere ), Law & Order: Unidad de Víctimas Especiales y Caso Abierto . En agosto de 2004, se estrenó en los cines la película estadounidense de acción y aventuras Anacondas: The Hunt for the Blood Orchid , protagonizada por Messner como un ex militar Bill Johnson. Fue el primer papel protagónico del actor en una película convencional y le dio la oportunidad de impresionar al público con una musculatura perfecta. La representación le ganó el estatus de símbolo sexual. Alrededor de ese tiempo, Messner se hizo famoso debido a sus controvertidas entrevistas para IGN y Lawrence Journal-World. Afirmó que "en Hollywood hemos perdido al verdadero hombre ", y que él es el único " macho alfa " que sigue trabajando en la industria del cine, junto con Bruce Willis. En esas entrevistas Messner expresó duras críticas a los actores Orlando Bloom , Brad Pitt y Vin Diesel , entre otros. En diciembre de 2004, el sitio web de terror CampBlood lo nombró el hombre de terror más sexy de 2004.

Conocido como un héroe de acción , protagonizó numerosas películas de género, incluyendo Anacondas: The Hunt for the Blood Orchid (2004), Tears of the Sun (2003), Running Scared (2006), Arena (2011), Kill 'em All (2012). El bueno, el malo y el muerto (2015), Silenciador (2018) y Más allá de la ley (2019). Interpretó al protagonista principal, un ex oficial de policía Burke Wyatt, en la película de acción de 2008 Ring of Death , creada para Spike TV. Una secuencia de tortura, filmada para la película, requirió que Messner fuera sumergido.