Ganadora del Óscar y el Globo de Oro por su papel en A Beautiful Mind. Asimismo, es reconocida por sus interpretaciones en películas como Labyrinth (1986), Requiem for a Dream (2000), Dark City (1998), Hulk (2003), Casa de arena y niebla (2003) y Diamante de sangre (2006).

En 2001 recibió el reconocimiento por su trabajo cuando ganó el Óscar a la mejor actriz de reparto, un Globo de Oro y un premio de la Academia Británica de Cine por su interpretación como Alicia Nash en A Beautiful Mind (en español Una mente maravillosa o Una mente brillante).

Su trabajo muy sólido en la película del género dramático que protagonizó junto a Ben Kingsley, Casa de arena y niebla (2003) fue uno de los más aclamados de su carrera y el que terminó de consagrarla, a pesar de no obtener la nominación al Óscar como se esperaba.

Participó en la película He's Just Not That Into You (conocida como ¿Qué les pasa a los hombres? en España y Simplemente no te quiere en Hispanoamérica), una comedia romántica donde interviene un elenco de actores famosos como Drew Barrymore, Jennifer Aniston y Scarlett Johansson. Puso su voz al personaje femenino de la película de animación 9, y volvió a trabajar junto a su marido, Paul Bettany, en Creation, dando vida a la esposa de Charles Darwin. Se la pudo volver a ver a las órdenes de Ron Howard en la comedia The Dilemma. En Virginia cambió su imagen personal tiñéndose de rubia para interpretar el papel principal de la película, dando vida a una madre soltera que mantiene una relación oculta con el sheriff de la ciudad, papel interpretado por Ed Harris. También trabajó en títulos como la película de Darren Aronofsky, Noah, compartiendo cartel con Russell Crowe, entre otros filmes de corte dramático.

En 2014 Jennifer trabajó con Claudia Llosa en la película No llores, vuela.