Su carrera comenzó a mediados de la década de 1970 y desde entonces se ha destacado en películas taquilleras como La mosca (1986), Parque Jurásico (1993), Independence Day (1996), El mundo perdido (1997), Jurassic World: El reino caído (2018), entre otras. Entre 2009 y 2010 interpretó al detective Zach Nichols en la serie Law & Order: Criminal Intent. En 1996 fue nominado a los Premios Óscar por su dirección en el cortometraje Little Surprises.

Es un actor comprometido con las causas ecologistas, y también colabora con asociaciones caritativas. Le apasiona la música jazz y durante algún tiempo formó parte de una banda; también enseña en la Playhouse West y la Acting School en Los Ángeles.

Entre algunos trabajos poco comunes para un actor se encuentra la locución de los anuncios destinados al mercado estadounidense de la empresa informática Apple, incluyendo sus iMac e iBook, los anuncios estadounidenses de la empresa automotriz Toyota, así como de los productos de cuidado facial de la multinacional Procter & Gamble.

De 2009 a 2010 Goldblum participó en la serie de televisión Ley y Orden: Acción Criminal, cubriendo el rol del detective Zach Nichols.