En el Reino Unido, su papel más conocido es el de Lovejoy, un pícaro pero apuesto comerciante de antigüedades, en la serie Lovejoy (1986-1994), de la BBC. También disfrutó de la fama en los Estados Unidos con su papel de Don Lockwood en la serie Dallas. Incluso antes de Lovejoy, McShane era conocido por sus apariciones en series de televisión como Wuthering Heights (1967), Jesús de Nazaret (1977, como Judas Iscariote), y Disraeli (1978), así como en películas como Sky West and Crooked (1965) y La batalla de Inglaterra (1969).

En 1983, protagonizó la efímera serie de la NBC Bare Essence. En 1985, apareció en el álbum de Grace Jones Slave to the Rhythm, leyendo un fragmento de la obra de Ian Penman The Annihilation of Rhythm. Además, actuó en dos episodios de Miami Vice en 1987 y 1989, interpretando, en el episodio final de la serie, al General Manuel Borbón, líder corrupto de la ficticia nación de Costa Morada, inspirado en el dictador panameño Manuel Noriega. Durante la década de 2000 trabajó en las películas Scoop, Sexy Beast, Agente Cody Banks y We Are Marshall.

Pero sin duda fue su papel de la figura histórica Al Swearengen en la serie de la HBO Deadwood lo que consolidó su carrera, y le hizo acreedor del Globo de Oro en 2005, y además fue nominado para los premios Emmy y del Sindicato de Actores.

Entre sus otros trabajos destacan sobre todo películas de animación, siendo la voz del Capitán Garfio en Shrek tercero, la voz de Ragnar Sturlusson en The Golden Compass, la voz de Tai Lung en Kung Fu Panda, recibiendo una nominación a los Premios Annie, y la voz del Sr. Bobinski en Los mundos de Coraline.

En 2009, McShane apareció en la fallida serie de televisión de la NBC Kings, basada en la historia bíblica de David. Su retrato del Rey Silas Benjamín, un análogo del rey Saúl, fue muy elogiado.​ Otros trabajos destacados de McShane son su papel del clérigo egoísta y manipulador Waleran Bigod en Los pilares de la Tierra, miniserie basada en el best-seller del mismo nombre de Ken Follett y por la que fue nominado de nuevo a los Globos de Oro. En cine además trabajó en la película 44 Inch Chest, drama coprotagonizado por Ray Winstone, John Hurt y Tom Wilkinson, donde fue además productor ejecutivo, y en la cuarta entrega de la serie cinematográfica Piratas del Caribe: Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides, como Barbanegra.

En 2016 participó en la sexta Temporada de Juego de Tronos, interpretando a Ray.