Guillermo del Toro es un cineasta que ha dirigido una amplia variedad de películas, desde adaptaciones de cómics (como Hellboy y Blade II), hasta películas de terror y fantasía histórica, dos de las cuales se sitúan en España en la época de la Guerra Civil Española y el periodo inmediatamente posterior, durante el régimen dictatorial del general Francisco Franco. Estas películas, El espinazo del diablo y El laberinto del fauno, también comparten aspectos similares: protagonistas (niños pequeños) y temática (como la relación entre terror y fantasía y el vivir bajo el yugo de un régimen fascista o dictatorial).

Se caracteriza por imprimir una estética y ambientación espectaculares a sus películas, creando ambientes tétricos y agobiantes o situaciones mágicas y fantásticas. Su estilo está marcado por su gusto por la biología y por la escuela de arte simbolista, su fascinación por el mundo fantástico desde el punto de vista de los cuentos de hadas y su gusto por los temas oscuros. Sus trabajos incluyen frecuentemente monstruos o seres fantásticos. Del Toro siempre ha afirmado estar enamorado de los monstruos: «mi fascinación hacia ellos es casi antropológica... los estudio, los disecciono en algunas de mis películas: quiero saber cómo funcionan, qué aspecto tienen por dentro y cómo se comportan». También tiene una lista de otras cosas que le fascinan y que se han convertido en piezas habituales de sus películas: «tengo una especie de fetichismo por los insectos, la relojería, la maquinaria y los engranajes, monstruos, lugares oscuros, cosas sin nacer.

Guillermo del Toro es también amigo de Alfonso Cuarón y Alejandro González Iñárritu, otros dos directores mexicanos renombrados. Los tres influyen a veces en las decisiones de los demás en cuestiones de dirección, han sido entrevistados juntos por Charlie Rose y Cuarón fue uno de los productores de El laberinto del fauno con su compañía Esperanto Filmoj. Los tres fueron nominados a los Premios Óscar de 2006, celebrados en febrero de 2007: Del Toro fue nominado por El laberinto del fauno (que obtuvo seis nominaciones, incluyendo mejor película de habla no inglesa), Cuarón por escribir y editar Children of men e Iñárritu por producir y dirigir Babel.

A finales de enero de 2008, se publicó que dirigiría las películas basadas en la novela El hobbit, del escritor británico J. R. R. Tolkien, a partir de la que se realizarían dos películas, cuyo estreno se preveía para 2012 y 2013. Sin embargo, a pesar de haberse involucrado por más de dos años en el diseño y producción de las adaptaciones al cine de dicha novela,​ el 31 de mayo de 2010, Del Toro renunció a la dirección de las cintas, a causa del retraso en el comienzo de la filmación debido primordialmente a problemas financieros que atravesaba la productora Metro Goldwyn Mayer. Finalmente, ha quedado acreditado solo como guionista en cada uno de los filmes de lo que acabó siendo una trilogía.

Su película como director de 2017, La forma del agua, fue proyectada en la sección de competición principal de la 74ª edición del Festival Internacional de Cine de Venecia, estrenándose así el 31 de agosto de 2017,9​ y siendo galardonada con el León de Oro a la mejor película.

Estuvo involucrado con Pacific Rim: Uprising, producida por Universal Pictures y Legendary Pictures, estrenada el 23 de marzo de 2018.