Ha sido acreedora a los premios Óscar a la mejor actriz por Fargo (1996), Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017) y Nomadland (2020); Tony a la mejor actriz principal en una obra de teatro por la producción original de Broadway, Good People (2011); y Primetime Emmy a la mejor actriz en una miniserie o telefilme por Olive Kitteridge (2014).​ Es la segunda actriz que más Óscar a la mejor actriz ha conseguido, sólo superada por Katharine Hepburn, que lo ha ganado en cuatro ocasiones.

Está casada con el director Joel Coen a quien conoció durante la filmación de su debut como actriz en el cine, Blood Simple (1984);​ desde entonces ha protagonizado varias películas de los hermanos Coen, incluyendo Fargo (1996), The Man Who Wasn't There (2001) y Burn After Reading (2008). Su trabajo en los filmes Mississippi Burning (1988), Almost Famous (2000) y North Country (2005), le valieron nominaciones al Óscar como mejor actriz de reparto. Entre sus otras cintas están Short Cuts (1993), Primal Fear (1996), Wonder Boys (2000) y Something's Gotta Give (2003).

McDormand hizo su debut en Broadway en una nueva puesta en escena de Awake and Sing! en 1984 y recibió una nominación al Premio Tony por su papel de Stella Kowalski en la obra Un tranvía llamado Deseo de 1988.​ En 2008 volvió a Broadway por primera vez en veinte años para protagonizar The Country Girl, obra por la cual fue nominada al Premio Drama Desk.