Washington empezó su carrera de actuación en el teatro, actuando en actuaciones "off-broadway" incluyendo Coriolanus de William Shakespeare en 1979. Washington ha recibido el reconocimiento de la crítica especializada a lo largo de su carrera desde su debut en 1977, encarnando en muchas ocasiones personajes de la vida real. Algunos de ellos han sido: el activista sudafricano Steve Biko en Grito de libertad de 1987, el defensor de los derechos humanos Malcolm X en Malcolm X de 1992, el boxeador canadiense Rubin Carter en The Hurricane de 1999, el entrenador de fútbol americano Herman Boone en Remember the Titans de 2000, el poeta modernista Melvin B. Tolson en Grandes debates de 2007, y el narcotraficante Frank Lucas en American Gangster de 2007, entre otros. Ha colaborado frecuentemente con el productor estadounidense Jerry Bruckheimer y ha trabajado en numerosas ocasiones con los directores Spike Lee, Antoine Fuqua y Tony Scott. En 2016 fue homenajeado por la Asociación de la Prensa Extranjera de Hollywood con el Premio Cecil B. DeMille durante la septuagésima tercera -73°- ceremonia de entrega de los Globo de Oro.

En 2002, Washington realizó su debut como director cinematográfico con la cinta biográfica Antwone Fisher: el triunfo del espíritu.3​ Su segunda cinta, Grandes debates, fue estrenada en 2007. Su trabajo más reciente como director, Fences, fue estrenado el 16 de diciembre de 2016 y cuenta con él y la actriz Viola Davis en los papeles estelares.La carrera profesional en el teatro neoyorquino comenzó con Shakespeare in the park, de Joseph Papp, a la que siguieron rápidamente numerosas producciones, entre ellas, Ceremonies in dark old men, Chickens coming home to roost, Otelo o Man and Superman. Su versatilidad como actor le proporcionó pronto trabajo en producciones televisivas como el telefilme Flesh and blood (1970), Wilma (1977), Carbon Copy (1981) o la serie St. Elsewhere (1982), en la que alcanzó la fama por su interpretación durante seis temporadas del Dr. Phillip Chandler.

Trabajó en Cry Freedom (1987), dirigida por el británico Richard Attenborough, por el que fue nominado al Óscar al mejor actor de reparto. Posteriormente, continuó con papeles de gran entidad como en Tiempos de gloria (1989), con la que volvió a estar entre los nominados.

Washington interpretó uno de sus papeles más aclamados por la crítica en la película Malcolm X de 1992, dirigida por Spike Lee, donde su interpretación del líder del nacionalismo negro le reportó una nominación al Óscar. Tanto el influyente crítico de cine Roger Ebert como el aclamado director de cine Martin Scorsese nombraron a la película como una de las diez mejores de los años 90.

Malcolm X transformó la carrera de Denzel Washington, convirtiéndolo en uno de los actores de Hollywood más respetados y aclamados. Rechazó varios papeles similares, como la posibilidad de interpretar a Martin Luther King.

Denzel Washington interpretó el papel del abogado Joe Miller en Philadelphia (1993), junto a Tom Hanks, pero esta vez la Academia ni siquiera le nominó. Tom Hanks, sin embargo, dijo de él que era el actor del que más había aprendido.

En películas como El informe Pelícano, Marea roja, La mujer del predicador, Fallen y El coleccionista de huesos, fueron éxitos de taquilla. Trabajó en Huracán Carter (1999), en la que encarnaba a un boxeador acusado injustamente de un triple homicidio por el que permaneció en prisión veinte años. Por este papel obtuvo el Globo de Oro y el Oso de Plata de la Berlinale.

Denzel Washington tiene un estilo muy particular que mezcla la bondad y la pasión, esta mezcla innata le confiere a los complicados personajes que interpreta una solidez muy creíble que apasiona al público, quizás una de las interpretaciones más representativas de su estilo sea en el film dramático John Q de Nick Cassavetes, con Robert Duvall y Anne Heche.

Washington hizo su debut como director con Antwone Fisher en 2002, una película que co-protagonizó junto a Derek Luke, en la que interpreta a un psiquiatra naval que ayuda a un joven marine con un traumático pasado.

También ha participado en grandes películas como El fuego de la venganza, El mensajero del miedo (2004) y Plan oculto (2006), última película de Spike Lee.

En 2007 protagoniza American Gangster, rodada bajo las órdenes de Ridley Scott y acompañado en el reparto por Russell Crowe, en la que interpreta a Frank Lucas, un vendedor de heroína de Harlem de los década de los 60.

Denzel Washington también ha asumido un tipo de papel muy diferente, ya que actuó como productor ejecutivo de dos documentales biográficos: 'Half past autumn: The Gordon Parks Story', que fue nominado para dos premios Emmy en las categorías de Especial de No Ficción y Director de Fotografía de un Programa de No Ficción. Su narración de la leyenda de 'John Henry' fue nominada para un Grammy en 1996 en la categoría de Mejor Álbum Hablado para niños y fue galardonado con el premio NAACP por su interpretación en el especial infantil de dibujos animados 'Happily Ever After: Rumpelstiltskin'.​ Fences le originó su séptima candidatura al Óscar como mejor actor principal.