Comenzó su carrera en el teatro en 1999, cuando se le ofreció un papel en Volpone, ese mismo año se integró a la producción de Antony and Cleopatra donde compartió créditos junto a Guy Henry, Frances de la Tour y Alan Bates.

En diciembre del 2000, David se convirtió en el primer actor negro que interpretar un monarca inglés, donde obtuvo el papel principal de Henry VI.

Su papel más conocido en el teatro donde dio vida al Rey Henry VI, en la producción del 2001, de la trilogía de Shakespeare. En un hito importante para la reza, Oyelowo fue el primer actor negro en desempeñar a un rey inglés en una producción de Shakespeare, aunque dicha decisión tuvo muchas críticas, en el 2001 su actuación lo hizo merecedor del premio Ian Charleson por la mejor actuación de un actor de menos de 30 años en un clásico.

David se dio a conocer en el 2002 por su participación en la serie de televisión Spooks, donde da vida al agente Danny Hunter. También trabajó en el drama aclamado Tomorrow La Scala! en el 2002, en el 2005 apareció en Prometheus Bounden.

En el 2006 trabajó en varias puestas cinematográficas entre ellas esta Shoot the Messenger, en Como gustéis (en inglés se titula As You Like It) una película de Kenneth Branagh, donde interpretó a Orlando De Boys el hermano de Oliver De Boys interpretado por Adrian Lester. También en el mismo año apareció como el Dr. Junju en 'la película nominada al Óscar El último rey de Escocia, junto a Forest Whitaker como Idi Amin.

En el 2007 participó en la película nominada a los Globo de Oro, "Five Days"; la cual lo hizo merecedor a un premio satélite en el 2007 por la categoría de mejor actor.

En diciembre del 2013 se anunció que David protagonizaría la película A United Kingdom donde dará vida a Seretse Khama, el heredero al trono africano de Botsuana que causó revuelo en 1948 luego de enamorarse de Ruth Williams, una joven blanca con quien finalmente se casó a pesar de que no se permitieran las uniones interracioales.

En abril del 2016 se anunció que David se había unido al elenco de la película Another Day In The Death Of America.