Ha aparecido en diversos programas de televisión, películas y obras de teatro. Es más conocida por su papel como Michonne en la serie de televisión The Walking Dead.

Reconocida por interpretar a Okoye en el Universo cinematográfico de Marvel en las películas Black Panther (2018), Avengers: Infinity War (2018) y Avengers: Endgame (2019).

En 2006, Gurira ganó un Obie Award, un Outer Critics Circle Award, y un premio Helen Hayes Award a la Mejor Actriz Principal por su obra de Off-Broadway In the Continuum. En 2007 participó de la película The Visitor, junto a Richard Jenkins, por la cual ganó el premio Method Fest Independent Film Festival a la Mejor Actriz de Reparto.

Danai Gurira junto al reparto de The Walking Dead. En 2009, Gurira debutó en Broadway en la obra de August Wilson Joe Turner's Come and Gone. De 2010 a 2011, Gurira apareció en un rol recurrente en la serie de drama de HBO Treme.

En marzo de 2012, se anunció que Gurira se uniría al elenco de la segunda temporada de la serie de drama de la cadena AMC The Walking Dead, en el papel de Michonne.​ En 2012 recibió el Premio Whiting Writers' Award.

Gurira protagonizó la película independiente de drama Mother of George, dirigida por Andrew Dosunmu, la cual fue estrenada en el Festival de Sundance de 2013. Gurira recibió buenas críticas para su desempeño en la película. En junio de 2013 recibió el Premio Jean-Claude Gahd Dam en los Guys Choice Awards.