Destacado por interpretar conocidos papeles como Dick Grayson/Robin en Batman Forever (1995) y Batman y Robin (1997); Charlie Simms en Esencia de Mujer (1992); Peter Garrett en Límite vertical (2000); Finn Dandridge en Grey's Anatomy y Jack McAuliffe en The Company. Además, O'Donnell, interpreta al NCIS Agente Especial G. Callen en la serie de televisión de drama criminal de la CBS, NCIS: Los Angeles.

Tras el éxito de Blue Sky (1994) y Círculo de amigos (1995), en 1995 saltaría a la fama por su interpretación de Dick Grayson/Robin en Batman Forever (1995) y en su secuela, Batman y Robin (1997). Aunque el éxito de taquilla de esta última fue modesto, fue muy criticada y el propio O'Donnell la ha denominado como un punto bajo en su carrera. Según los informes, fue parte de un grupo de candidatos que incluían a Leonardo DiCaprio, Matt Damon, Jude Law, Ewan McGregor, Corey Haim, Corey Feldman, Toby Stephens, y Scott Speedman. Se dice que O'Donnell fue la opción favorita para interpretar a Jack Dawson en la exitosa película de la 20th Century Fox, Titanic, pero DiCaprio obtuvo el papel.

O'Donnell, firmó un contrato de interpretar a Robin en otras dos secuelas más de Batman, que no llegaron a hacerse tras la cancelación de Batman Triumphant.

En 1996 O'Donnell interpretó el papel protagonista en la película The Chamber, basada en la novela de John Grisham. Fue considerado para el papel principal en Spider-Man, cuando el proyecto estaba en desarrollo con James Cameron en 1996 pero Tobey Maguire fue finalmente el elegido.

Fue la elección original de los productores para el papel de James Edwards en Hombres de negro (1997), pero, después de que él lo rechazó, el papel fue a Will Smith. Las películas Cookie's Fortune (1999), The Bachelor (1999) y Límite vertical (2000) sólo fueron un éxito moderado. En el año 2000, desencantado con su profesión, decidió retirarse por un tiempo con la intención de estar más con su familia, aunque ha participado en varios filmes independientes.

En 2004 con la película ampliamente alabada Kinsey. O'Donnell también apareció en ese año del episodio titulado "An Old Flame with a New Wick" de la serie de televisión Dos hombres y medio. En septiembre de 2005 estrenó la serie Head Cases, producida por la Fox y que contaba la historia de Jason Payne, un abogado con problemas psicológicos. El espectáculo fue el primer espectáculo de la temporada de otoño 2005 en ser cancelado, y sólo dos episodios se emitieron. Posteriormente fue elegido como Finn Dandridge un novio veterinario de Meredith Grey en la serie de televisión de la ABC, Grey's Anatomy.

Participó en la destacada miniserie de TNT, The Company, interpretando a un agente de la CIA, Jack McAuliffe. En 2009 fue elegido para interpretar al agente especial G. Callen en la serie NCIS: Los Ángeles, spin-off de NCIS, ambas de la CBS. Actualmente se encuentra rodando la décima temporada de la serie. En 2010, O'Donnell apareció en la secuela de la película de 2001, Cats & Dogs, Cats & Dogs: La venganza de Kitty Galore.

El 5 de marzo de 2015 el actor recibió su estrella en el paseo de la fama en Hollywood.