Accedió a la fama con su interpretación de Stephen Hawking en la película televisiva Hawking (2004); posteriormente, interpretó el personaje de William Pitt en la película histórica Amazing Grace (2006), así como el rol del célebre detective Sherlock Holmes en una adaptación moderna del personaje de Sir Arthur Conan Doyle en la serie Sherlock (2010-2017); ambas producciones de la BBC. En 2015 recibiría su primera nominación a un Óscar a mejor actor, por su papel en la película The Imitation Game.

Es conocido por interpretar al Doctor Strange en las películas de Marvel Doctor Strange (2016), Thor: Ragnarok (2017), Avengers: Infinity War (2018), Avengers: Endgame (2019), Spider-Man: No Way Home (2021) y en la próxima Doctor Strange in the Multiverse of Madness (2022).

Prestó su voz a dos principales antagonistas, el dragón Smaug y el Nigromante, en las películas El hobbit: un viaje inesperado (2012) y sus secuelas (2013 y 2014).​ También es reconocido por su participación en Star Trek: en la oscuridad como John Harrison, alias «Khan», junto a Chris Pine, Zachary Quinto y Zoe Saldana.

En febrero de 2011, protagonizó la adaptación teatral de Danny Boyle Frankenstein en el Royal National Theatre junto a Jonny Lee Miller, por la que recibió un Premio Olivier al mejor actor. A finales de 2011 interpretó al Mayor Stewart en la película War Horse (2011) de Steven Spielberg. También interpretó a Peter Guillam en Tinker Tailor Soldier Spy (2011). En 2013, interpretó a Julian Assange en la película The Fifth Estate, dirigida por Bill Condon.

Además del citado Premio Olivier, ha recibido ocho nominaciones a los BAFTA además de haber ganado uno en 2019 gracias a su actuación en Patrick Melrose, cuatro nominaciones a los premios Emmy y tres nominaciones a los Globo de Oro hasta la fecha. En noviembre de 2013, fue galardonado por el BAFTA Los Ángeles con un premio Britannia para el artista británico del año por «sus actuaciones magistrales en televisión, cine y teatro». En agosto de 2014, fue premiado con el Emmy al mejor actor en miniserie o telefilme por la aclamada serie británica Sherlock. Obtuvo también el Premio a Mejor Actor en los GQ Men of the Year 2014 y el premio a Mejor Actor en los TV Choice Awards del Reino Unido.

Es considerado uno de los actores británicos más respetados y admirados de su generación y de mayor popularidad en Hollywood.