Ha aparecido en películas como Dunkerque, El Asesinato de un Ciervo Sagrado, por la cual obtuvo el Irish Film and Television Award como Mejor Actor de Reparto; Trespass Against Us y Eternals.

Keoghan comenzó su carrera de actor en 2011.​ Respondió a un anuncio para audicionar en Between the Canals después de ver un aviso en un escaparate local, y terminó personificando a Aido en un pequeño rol en la película, estrenada en 2011.​ Posteriormente estudió actuación en The Factory, una escuela local de teatro en Dublín.​ Ese mismo año, a la edad de 18 años, participó en la serie dramática irlandesa Fair City.

En 2013, Keoghan apareció como el "infame asesino de gatos" Wayne en el drama televisivo Love/Hate. Actuó luego en las películas '71 en 2014 y Mammal y Trespass Against Us en 2016.

Keoghan apareció en dos películas en 2017: personificó a George Mills en Dunkerque y tuvo el rol protagónico de Martin Lang en El Asesinato de un Ciervo Sagrado, junto a Colin Farrell y Nicole Kidman. Ganó el Irish Film and Television Award como Mejor Actor de Reparto por su trabajo en El Asesinato de un Ciervo Sagrado.​ El año siguiente, apareció en el drama irlandés Black '47 como Hobson, un soldado inglés estacionado en Irlanda durante la Gran Hambruna.​ También protagonizó American Animals el mismo año, retratando a Spencer Reinhart en la película.​ En 2018,The Hollywood Reporter describió a Keoghan como "la próxima gran cosa" por su trabajo cinematográfico en los previos tres años, y en 2019 fue nominado para el Premio BAFTA a la Estrella Emergente.

Participó en dos capítulos de la miniserie de 2019 Chernoby y actuará en el filme Y en 2020, como el protagonista Yorick Brown, basado en el cómic Y: El último hombre.​

Interpreta a Druig en la nueva película de Marvel Studios, The Eternals