Tras realizar dos cortometrajes en 2003, My Josephine y Little Brown Boy, Jenkins realizó su debut en un largometraje con la producción independiente Medicine for Melancholy. Ambientada en San Francisco se trata de una comedia romántica que sigue la vida de dos jóvenes afroamericanos que no recuerdan por qué han despertado juntos. Lo llevó a tener nominaciones en la entrega de Independent Spirit Award y en los Premios Gotham.

Posteriormente, en 2016, Jenkins coescribió y dirigió el drama de temática LGBT Moonlight basado en la obra teatral semi-autobiográfica In Moonlight Black Boys Look Blue escrita por Tarell Alvin McCraney. En el reparto principal destaca la presencia de Trevante Rodas, Andre Holland, Janelle Monáe, Naomie Harris y Mahershala Ali. Filmada en Miami la película narra la niñez, adolescencia y madurez de Chiron un joven afroamericano homosexual que vive en un conflictivo suburbio de la capital. Se estrenó en el Festival de Cine de Telluride en 2016 con buena acogida de la crítica y obteniendo 223 premios y 270 nominaciones en total. Obtuvo además dos nominaciones en los Premios Globo de Oro 2016 y dos premios en los Premios Oscar 2017 en las categorías de mejor director y mejor guion.

En 2017 Jenkins dirigió un capítulo de la serie de televisión Queridos Blancos producida por Netflix. Basada en la película independiente Querida Gente Blanca dirigida por Justin Simien, la serie es una sátira sobre la época posracial de Estados Unidos y narra la vida de unos estudiantes negros en una prestigiosa universidad blanca. El mismo año comenzó la producción de su tercer largometraje If Beale Street Could Talk ambientada en el Harlem de los años setenta del siglo XX. Basada en la novela homónima publicada en 1974 escrita por James Baldwin la historia narra la relación amorosa de Tish y Fonny en la que la mujer intentará demostrar la inocencia de su pareja. Los papeles principales están interpretados por KiKi Layne, Stephan James, Dave Franco y Ed Skrein.

Además de escribir y realizar series y cortometrajes​ es reconocido por dos películas notables: Medicine for Melancholy (2008) y Moonlight (2016).

Debido a su trabajo en Moonlight fue nominado a los Premios Globo de Oro de 2016. En la entrega de los Premios Oscar de 2017 obtuvo el premio al mejor guion adaptado.